Caballos de Troya…Moleculares

Sólo en la mente del héroe Odiseo cabía la astucia que daría la victoria a Grecia en la guerra de Troya. Epeo, el mejor carpintero de entre los guerreros que asediaron las grandes murallas de Troya, construiría un gran caballo de madera. Con las dimensiones adecuadas, cabrían el mismo Odiseo y cerca de una treitena de hombres, suficientes para romper la seguridad de la ciudad.

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Tanta heroicidad, relatada tanto en la Odisea de Homero, como en la Eneida de Virgilio, ha dado la vuelta al mundo y a los siglos.

Los tiempos cambian, y si los ilustres escritores griegos hubieran tenido a mano un microscopio e inquietud por ciertos patógenos, no habrían tenido que crear el famoso mito. Años de investigación han revelado que la idea de Odiseo, a nivel molecular, no es demasiado original.

Leishmania spp. son protozoos flagelados causantes de un conjunto de enfermedades denominadas Leishmaniosis. A nivel celular, el patógeno ha de conseguir infectar las mismas células del sistema inmunológico que están encargadas de destruirlo, los macrófagos.

Por lo tanto, deben entrar en ellos sin ser descubiertos, cada macrófago es la nueva Troya a conquistar y su membrana constituye una gran muralla. Como véis sólo nos falta el caballo en esta historia.

Los PMN o polimorfonucleares son las primeras células que se acercan rápidamente al sitio donde se ha producido la infección, para tragarse todo lo extraño que se mueva. Son células algo más pequeñas que los macrófagos, y tienen una vida muy corta (6-10 horas). Leishmania ha aprendido a dejarse tragar por los PMN, y evitar desde dentro que las «digieran».

En su interior no se dividen, pero permanecen de forma silenciosa, hasta la llegada de los macrófagos, unas 48-72 horas después. ¿Como aguantan los PMN infectados esas 48 horas?La razón es que desde el interior, leishmania impide la activación de las señales de muerte de los PMN, hasta que todos los protagonistas están en el campo de batalla.En ese momento, los parásitos dejan que los PMN lleven a término su programa de muerte celular.

Los macrófagos también se encargan de eliminar células muertas, tragándoselas. Al reconocer que los PMN están muriendo, los fagocitan como algo muerto, y no como células infectadas, que es lo que realmente son, por lo que no desarrollan ningún mecanismo microbicida. Este es el sentido por el cual las Leishmanias mantienen a los PMN con vida hasta la llegada de los macrófagos, porque saben que éstos, como los troyanos, no ven una amenaza en un caballo inerte, aunque esconda una sorpresa letal en su interior.

Una vez las leishmanias están en el interior del macrófago se dividen a sus anchas hasta que éste revienta liberando leishmanias por todo el medio extracelular,que infectarán a más macrófagos. Así se desarrollará una infección con resultados, en ocasiones, letales para el individuo.

Puesto que patógenos hay muchos sobre la faz de la tierra, espero que no se extrañen de que Leishmania no sea el único Odiseo, en esta molecular historia.

Algunos Plasmodium, causantes de la Malaria, utilizan una estrategia similar para conseguir evadir el sistema inmunológico e infectar sus células diana. Tomemos perspectiva en esta nueva batalla.

Los plasmodios tienen varias formas infectivas, y varias células diana en dos ciclos básicos; el hepático (donde los esporozoitos infectan los hepatocitos) y el eritrocítico (donde los merozoitos infectan los glóbulos rojos o eritrocitos). Pues bien, los primeros han de llegar de alguna forma al torrente sanguíneo, para infectar a los glóbulos rojos, pero vigilando la periferia del hígado están los macrófagos, que fagocitarían y matarían a esta primera forma del plasmodio.

Los detalles de la minúscula gran batalla se publicaron en Science, en el 2006. Gracias al uso de parásitos modificados genéticamente para que fueran fluorescentes, y a técticas de microscopía in vivo, se observó la curiosa estrategia.

Los hepatocitos infectados por el protozoo, como consecuencia de la infección, se separan de sus células compañeras y entran en los capilares hepáticos como células casi muertas llamadas merosomas. Estos merosomas pasan completamente desapercibidos, ya que el parásito manipula desde dentro la célula para que no se muestre nada de lo que tiene en el interior. Así se diseminan por el organismo causando la ya tan famosa como mortal enfermedad.

Aprendiendo de estos caballos de troya, los humanos volvemos a la carga. Dejamos lo que en su momento fue un mito, para convertirlo en realidad a pequeña escala. Múltiples terapias se basan en Caballos de Troya: desde terapias farmacológicas frente a patógenos, a terapias génicas con genes suicidas contra células tumorales…pero ésas, son otras historias.

El Beso de la Muerte (Kiss of Death)

En la segunda parte de la película «El Padrino», Michael Corleone besa a su hermano Fredo, advirtiéndole que ha descubierto su traición y que va a morir por ello. Éste ritual mafioso escenificado por Al Paccino y John Cazale en el film de 1974, ha cuajado de tal forma en la sociedad que ha traspasado las barreras cinematográficas, para utilizarse en múltiples contextos.

Un claro ejemplo es que en 2004 los investigadores Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose fueron galardonados con el Premio Nobel en Química por el descubrimiento del mecanismo que bautizaron como El Beso de la Muerte, por el que las proteínas se degradan tras recibir una «marca molecular», la Ubiquitina.

Una célula produce una cantidad ingente de proteínas para cubrir las necesidades estructurales y funcionales de la misma. De todas las proteínas que se producen, como se puede esperar, no todas «salen bien» del proceso de producción, y han de ser degradadas. Otras es posible que se tengan que eliminar porque la célula sólo necesita que estén activas durante un tiempo, y un mantenimiento de su actividad puede generar desórdenes indeseados.

Todas estas proteínas se degradan en una estructura en forma de barril llamada proteasoma, un «triturador» de proteínas cuya alta conservación a lo largo de la evolución, resalta su importancia en la homeostasis celular. Esta eliminación de proteínas debe estar correctamente regulada, de forma que solo se degraden las proteínas que interesa degradar. Para ello, proteínas que regulan este sistema marcan con ubiquitina, y condenan a la proteína marcada a su fragmentación en el proteasoma.

Imagen extraída de:www.emdbiosciences.com

Pero en biología molecular otro mecanismo ha sido bautizado como beso de la muerte, y es la destrucción de células infectadas por patógenos por parte de los linfocitos TCD8 o Citotóxicos.

Todas nuestras células están constantemente enseñando fragmentos de moléculas de su interior. De forma que regularmente se muestran fragmentos de todos los tipos de moléculas, en su mayoría fragmentos de proteínas degradadas en el proteasoma. Pues bien, si una célula se infecta por un virus, éste producirá sus proteínas que también se mostraran en superficie. Los linfocitos CD8 van por el medio extracelular «viendo» o reconociendo lo que enseñan las células. Lo normal es ver fragmentos de moléculas propias, y si ven fragmentos de algo reconocido como «extraño» se activan y destruyen la célula. Podría valer el ejemplo de un tendedero exterior de una casa. En él normalmente se muestran las vestimentas por las que podemos reconocer a las personas que viven dentro. Si por ejemplo de repente entrara a vivir un militar, lo sabríamos al ver su uniforme.

Los linfocitos cuando reconocen la célula infectada se unen íntimamente a ella, de forma que en el mínimo espacio entre ellas «suelta» sustancias que van a provocar poros en su membrana, así como sustancias que van a atravesar los poros para provocar la muerte de la célula desde dentro. Estas proteínas llamadas perforinas y granzimas, son las que forman los poros y la muerte respectivamente.

Esta unión estrecha que termina en muerte se bautizó también como beso de la muerte.

Aquí os muestro un vídeo que ilustra el evento:

Cuidad con que intención os besan…

Inteligencia Molecular

Trabajar en el desarrollo de vacunas frente a enfermedades prevalentes implica leer, hablar, asistir a cursos,charlas, congresos… que versan sobre la interacción del sistema inmune y determinados patógenos. Es lo que nos gusta y ello nos hace encerrarnos en minúsculos espacios y ponernos batas y guantes.

Conforme ahondas en la interacción patógeno-sistema inmune te das cuenta de que a nivel molecular existen unos «patrones de comportamiento» sumamente inteligentes. Si es fascinante ver determinadas conductas «inteligentes» en animales cuyo desarrollo del sistema nervioso es inferior al nuestro (más fascinantes cuanto más inferior), la biología vegetal nos deja con la boca abierta, ya que existen algunos mecanismos difíciles de entender sin sistema nervioso, sin haber sido «pensados». Pero las plantas toman un papel secundario cuando observas «estrategias» de protozoos, bacterias y virus. (Obsérvese que los virus ni siquiera se consideran SERES VIVOS, aunque con los artículos que vaya escribiendo espero suscitar una opinión diferente). Pongamos como ejemplo éstos últimos:

Se sabe que desde que existe el sistema inmune, existen los virus. Y su evolución ha ido de la mano. El sistema inmune generaba la ley, y el virus la trampa. Al virus se le ocurría una nueva trampa, y el sistema contra-atacaba con una nueva ley. Así millones de años.

Como la evolución no es un proceso finalizado, los que  «espiamos» el mundo microscópico, descubrimos algunos mecanismos que parecen acontecimientos históricos,vestigios de un pasado, algunas interacciones que son tan elaboradas que rozan la perfección, y algunas que aún les quedan siglos de limar y limar asperezas.

Una de las mayores motivaciones de escribir en este blog nació recopilando información de éstas «guerras moleculares». A veces, llegas a tal grado de fascinación, que te nace explicar y comentar lo sucedido, porque te parece demasiado grande para que el resto de la humanidad lo desconozca. Siempre se me ha dado bien contar «batallas», espero que las moleculares no sean la excepción.

Creo que queda suficientemente introducido el tema…Permanezcan atentos a sus pantallas…