Carlos V y la Malaria…una Historia del Siglo XXI

En Septiembre de 1868, durante la llamada Revolución Gloriosa, nuestro Carlos I de España y V de Alemania volvió a ver la luz tras varios años de descanso en su sarcófago, de la mano de un grupo de revolucionarios. Según la leyenda, tras la exhumación, el Marqués de Villaverde sobornó al guarda de la cripta con 20 reales si sustraía un pedazo del emperador, y fue una falange del dedo meñique lo que obtuvo a cambio.

La leyenda termina con un arrepentido marqués confesando a su hermana, la Marquesa viuda de Martorell y de como juntos decidieron escribir a Alfonso XIII. En la carta enviada en Mayo de 1912 relatan que el fragmento del dedo meñique llegó a sus manos de una forma completamente involuntaria un 14 de Septiembre de 1870 y afirman no haber empleado medio alguno para adquirirlo. Alfonso XIII decidió mandar la «reliquia» a El Escorial, donde terminó en una urna de la sacristía, no demasiado lejos de donde se volvió a dar sepultura a la momia del monarca.

El co-protagonista de nuestra historia, Julián de Zulueta, tenía 17 años cuando contempló una fotografía que aún no pierde nitidez en su memoria. En un diario francés aparecía la imagen de un revolucionario español abrazado a una momia altamente conservada, que mantenía la barba y cuyos ojos estaban abiertos. Era el cuerpo momificado de Carlos V, exhumado durante un asalto a El Escorial, en la Guerra Civil Española.

Los diarios franceses quedaron lejos cuando su familia se exilió a Colombia. Allí, el joven Julián estudió medicina y se especializó en medicina tropical y parasitología. Poco a poco se interesó firmemente en la malaria, y sus estudios sobre el paludismo le han llevado a ser asesor de la Organización Mundial de la Salud durante muchos años, y también a no perder de vista a Carlos V.

Los historiadores siempre apuntaron que Carlos V sufría de gota, hasta el punto de no poder escribir sus propias cartas. Pero su muerte fue debida a otra enfermedad,a la malaria que contrajo en Yuste y al desacertado tratamiento con sangrías, que le llevó a la tumba en Septiembre de 1558, con 58 años.

Fue en 1990 cuando el destino trazó una línea recta entre todos los personajes presentados en esta historia. Julián de Zulueta, tras leer un artículo científico en el que se mostraba como hacer estudios de tejidos momificados tras rehidratarlos, no pudo hacer otra cosa que pensar en Carlos V. Y la curiosidad científica no entiende de barreras, por lo que directamente se dirigió a Juan Carlos I y le pidió acceso a la momia de Carlos V, para demostrar que murió de malaria, para encontrar el parásito en su cuerpo.

El rey prefirió dejar tranquilo a Carlos V en su sepultura, que bastante trajín llevaba para lo que una figura de su importancia, ya fallecida, debía tener a las espaldas.

Pero el destino tenía un as en la manga, y la linea recta salpicó al Marqués de Villaverde y a su querida hermana. En el 2004 un alto cargo del Patrimonio Nacional,  informó a Julián de lo ocurrido en la Gloriosa, del arte de los marqueses, y de la decisión de Alfonso XIII. Sin dudarlo ni un momento de Zulueta volvió a contactar con Juan Carlos I, y esta vez el monarca dió luz verde para satisfacer su inquietud.

Ahora solo faltaba un buen laboratorio donde hacer los experimentos en España, y ahí apareció Pedro Alonso, nuestro investigador estrella en malaria. Juntos viajaron a El Escorial y vieron el fragmento del dedo; convencido Pedro Alonso solo quedaba volver a Barcelona e iniciar los experimentos. La falange del dedo, envuelta en su gasa, en su cofre y en su furgón funerario, dejó El Escorial, para ser estudiado en Cataluña.

Con la ayuda de Pedro L. Fernández (patólogo del Hospital Clínic de Barcelona) procedieron a aplicar las técnicas necesarias para re-hidratarlo. Así descubrieron y publicaron en el The New England Jounal of Medicine que efectivamente la artrosis de Carlos V se debía a la gota y después, el plato fuerte, que murió de malaria, publicado en Parassitología.

Hoy día Carlos V sigue en su sitio (esperemos que por mucho tiempo)  como también siguen en su sitio el Marqués de Villaverde y su hermana. Pedro Alonso vive a mitad camino entre Mozambique y Barcelona y en pocos días empezará el ensayo clínico en fase III de su vacuna frente a la malaria. Julián de Zuluaga vive retirado y feliz en Asturias donde se preocupa de la conservación de los osos pardos.

La verdad es que he disfrutao como un enano esta historia, primero enterándome, luego contándola en los bares y ahora dejándola escrita. Porque la curiosidad científica no tiene límites, y en algunas ocasiones, no sólo muestra como funcionan las cosas, sino que además ilumina nuestra historia.

The Winged Scourge (Corto de Disney sobre la Malaria)

La verdad, es acojonante la cantidad de cosas que uno se encuentra en youtube, de link a link…

Os cuelgo un corto realizado por Disney en 1943, en el que los 7 enanitos de Blancanieves enseñan a la población a luchar contra la malaria, protegiéndose frente al mosquito Anopheles, transmisor de tal enfermedad.

La Paradoja del Mosquito

Múltiples son las enfermedades transmitidas por mosquitos (malaria, leishmaniosis, dengue…) y múltiples son también las estrategias diseñadas para combatirlas.

Quizás una de las más obvias, sea combatir al vector de la enfermedad: eliminar el mosquito. Como consta en el saber popular: «muerto el perro, muerta la rabia«. Desgraciadamente, para toda norma existen excepciones.

La excepción en este caso está representada por la pareja Aedes (mosquito) y el Dengue (virus). La fiebre del dengue (DF) y dengue hemorrágico (DHF) son enfermedades causadas por virus de la familia flavivirus y que se caracterizan por altas fiebres, acompañadas de fuertes dolores en las articulaciones. La cosa se complica en el caso de las fiebres hemorrágicas donde la vida del paciente puede verse comprometida.

Un consorcio internacional de investigadores usando datos del Ministerio de Salud de Thailandia ha publicado un artículo en PLoS Neglected Tropical Diseases en el que afirman que si el número de mosquitos disminuye por debajo de un valor umbral, aumentan en un 40% los casos de DHF.

Yoshiro Nagao, de la Osaka University Graduate School of Medicine en Japón, propone una explicación respaldada por modelos informáticos. Cuando vives rodeado de mosquitos infectados lo más probable es que pase muy poco tiempo entre que sufres la enfermedad y recibes nuevas picaduras. Que la frecuencia sea tan alta es lo que hace que el sistema inmunológico mantenga una fuerte memoria y sea capaz de responder duramente a las infecciones. Aunque de vez en cuando se produzca enfermedad, los síntomas son leves.

Lo mismo ocurre con el paludismo. Hay gente que viaja a zonas con peligro de malaria y no toma antipalúdicos, ya han sufrido tantos paludismos en el pasado, que ahora, como mucho le toca cama uno o dos días, como una gripe pasajera…

Pensad ahora que si reducimos mucho el número de mosquitos, las infecciones se espacian en el tiempo, y el sistema inmune, aunque mantenga algo de memoria (que siempre se genera), no tiene al patógeno tan reciente, ni número suficiente de anticuerpos circulantes. Entonces aumentan los casos complejos de fiebres hemorrágicas severas.

Aún así como siempre en ciencia, existe cierta controversia ante las afirmaciones del artículo. Otros expertos en Dengue como Duane Gubler de la University of Hawaii critica al modelo porque asume que todos los aedes y todas las variantes de virus que producen Dengue son iguales, cuando existen claras diferencias entre la distribución de los primeros y la infectividad de los segundos.

Lo que si es cierto es que una medida de control OBVIA podía dejar de ser TAN OBVIA y habría que tenerla en cuenta en el control de esta y otras enfermedades.

Caballos de Troya…Moleculares

Sólo en la mente del héroe Odiseo cabía la astucia que daría la victoria a Grecia en la guerra de Troya. Epeo, el mejor carpintero de entre los guerreros que asediaron las grandes murallas de Troya, construiría un gran caballo de madera. Con las dimensiones adecuadas, cabrían el mismo Odiseo y cerca de una treitena de hombres, suficientes para romper la seguridad de la ciudad.

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Tanta heroicidad, relatada tanto en la Odisea de Homero, como en la Eneida de Virgilio, ha dado la vuelta al mundo y a los siglos.

Los tiempos cambian, y si los ilustres escritores griegos hubieran tenido a mano un microscopio e inquietud por ciertos patógenos, no habrían tenido que crear el famoso mito. Años de investigación han revelado que la idea de Odiseo, a nivel molecular, no es demasiado original.

Leishmania spp. son protozoos flagelados causantes de un conjunto de enfermedades denominadas Leishmaniosis. A nivel celular, el patógeno ha de conseguir infectar las mismas células del sistema inmunológico que están encargadas de destruirlo, los macrófagos.

Por lo tanto, deben entrar en ellos sin ser descubiertos, cada macrófago es la nueva Troya a conquistar y su membrana constituye una gran muralla. Como véis sólo nos falta el caballo en esta historia.

Los PMN o polimorfonucleares son las primeras células que se acercan rápidamente al sitio donde se ha producido la infección, para tragarse todo lo extraño que se mueva. Son células algo más pequeñas que los macrófagos, y tienen una vida muy corta (6-10 horas). Leishmania ha aprendido a dejarse tragar por los PMN, y evitar desde dentro que las «digieran».

En su interior no se dividen, pero permanecen de forma silenciosa, hasta la llegada de los macrófagos, unas 48-72 horas después. ¿Como aguantan los PMN infectados esas 48 horas?La razón es que desde el interior, leishmania impide la activación de las señales de muerte de los PMN, hasta que todos los protagonistas están en el campo de batalla.En ese momento, los parásitos dejan que los PMN lleven a término su programa de muerte celular.

Los macrófagos también se encargan de eliminar células muertas, tragándoselas. Al reconocer que los PMN están muriendo, los fagocitan como algo muerto, y no como células infectadas, que es lo que realmente son, por lo que no desarrollan ningún mecanismo microbicida. Este es el sentido por el cual las Leishmanias mantienen a los PMN con vida hasta la llegada de los macrófagos, porque saben que éstos, como los troyanos, no ven una amenaza en un caballo inerte, aunque esconda una sorpresa letal en su interior.

Una vez las leishmanias están en el interior del macrófago se dividen a sus anchas hasta que éste revienta liberando leishmanias por todo el medio extracelular,que infectarán a más macrófagos. Así se desarrollará una infección con resultados, en ocasiones, letales para el individuo.

Puesto que patógenos hay muchos sobre la faz de la tierra, espero que no se extrañen de que Leishmania no sea el único Odiseo, en esta molecular historia.

Algunos Plasmodium, causantes de la Malaria, utilizan una estrategia similar para conseguir evadir el sistema inmunológico e infectar sus células diana. Tomemos perspectiva en esta nueva batalla.

Los plasmodios tienen varias formas infectivas, y varias células diana en dos ciclos básicos; el hepático (donde los esporozoitos infectan los hepatocitos) y el eritrocítico (donde los merozoitos infectan los glóbulos rojos o eritrocitos). Pues bien, los primeros han de llegar de alguna forma al torrente sanguíneo, para infectar a los glóbulos rojos, pero vigilando la periferia del hígado están los macrófagos, que fagocitarían y matarían a esta primera forma del plasmodio.

Los detalles de la minúscula gran batalla se publicaron en Science, en el 2006. Gracias al uso de parásitos modificados genéticamente para que fueran fluorescentes, y a técticas de microscopía in vivo, se observó la curiosa estrategia.

Los hepatocitos infectados por el protozoo, como consecuencia de la infección, se separan de sus células compañeras y entran en los capilares hepáticos como células casi muertas llamadas merosomas. Estos merosomas pasan completamente desapercibidos, ya que el parásito manipula desde dentro la célula para que no se muestre nada de lo que tiene en el interior. Así se diseminan por el organismo causando la ya tan famosa como mortal enfermedad.

Aprendiendo de estos caballos de troya, los humanos volvemos a la carga. Dejamos lo que en su momento fue un mito, para convertirlo en realidad a pequeña escala. Múltiples terapias se basan en Caballos de Troya: desde terapias farmacológicas frente a patógenos, a terapias génicas con genes suicidas contra células tumorales…pero ésas, son otras historias.